29 ژوئیه 2023 - در مقاله ی اخیراً منتشر شده در The Lancet، محققان فاز دومیک کارآزمایی بالینی تصادفی (RCT) را در ایالات متحده بر روی بزرگسالان 18 تا 75 ساله ی مبتلا به دیابت نوع 2(T2D)  با پپتید جدید رتاتروتاید، از 13 می 2021 تا 13 ژوئن 2022، انجام دادند.

رتاتروتاید، یک پپتید آگونیست سه گانه ی گیرنده گلوکاگون (GCGR)، گیرنده پلی پپتیدی انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIPR) و گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1R) است.

این مطالعه به ارزیابی اثربخشی و ایمنی طیف وسیعی از دوزهای رتاتروتاید(retatrutide)، پرداخته است، که اثربخشی بالینی مرتبط با کاهش قند خون و وزن بدن را در فاز یک این مطالعه نشان داد.

پیش زمینه

اگرچه آگونیست های گیرنده ی گلوکاگون برای استفاده ی کوتاه مدت در درمان بیماران مبتلا به هیپوگلایسمی در دسترس هستند، آگونیست های گیرنده GIP برای استفاده بالینی در دسترس نیستند.

پنج آگونیستی که فعالیت گیرنده‌های GLP-1 و گلوکاگون را ارائه می‌کنند، در فازاول و دوم  توسعه بالینی هستند که تنها کوتادوتید وSAR425899 ، اثر گلایسمی قابل ‌توجهی را از خود نشان داده‌اند. با این حال، اثرات آنها بر وزن بدن با آگونیست های گیرنده GLP-1 قابل مقایسه بود.

شواهد نشان می‌دهد که تیرزپاتید نسبت به آگونیست‌های گیرنده GLP-1 کنترل گلایسمی و کاهش وزن بدن را بهتر می‌کند. با این وجود، فعالیت آگونیست گیرنده گلوکاگون می تواند مصرف انرژی را افزایش دهد، همانطور که در چندین مطالعه انجام شده در بین افراد انسانی ارزیابی شده است.

نسبت فعالیت گلوکاگون بهGLP-1 ، یک عامل کلیدی تعیین کننده اثربخشی و مشخصات ایمنی GLP-1 و آگونیست های گلوکاگون است. شواهد بالینی کافی وجود دارد که نشان می‌دهد رتاتروتاید(LY3437943)  نسبت فعالیت گلوکاگون بهGLP-1  را به تعادل لازم می‌رساند و کنترل گلوکز و متابولیسم لیپید را بهبود می‌بخشد. همچنین با کاهش انرژی دریافتی و افزایش مصرف انرژی به کاهش وزن بدن کمک می کند.

تعداد کمی از سایر آگونیست های گیرنده GIP،GLP-1  و گلوکاگون، به عنوان مثال،HM15211  وSAR441255، به توسعه اولیه بالینی رسیده اند. مطالعات نشان داده‌اند که حتی افزایش چند باره ی دوز  رتاتروتاید توسط افراد مبتلا به T2D به خوبی تحمل می‌شود و این دارو معیارهای کلی خطر متابولیک قلبی را بدون در نظر گرفتن دوز بهبود می‌بخشد.

در مورد این مطالعه

در مطالعه حاضر بزرگسالان 18 تا 75 ساله ی مبتلا به دیابت نوع 2، با هموگلوبین گلیکوزیله(HbA1c)  بین 53 و 93.1 میلی مول بر مول، شاخص توده بدنی (BMI) 25-50 کیلوگرم بر متر مربع، از 42 مرکز تحقیقاتی و مراقبت‌های بهداشتی ایالات متحده انتخاب شدند. محققان این افراد را به چهار گروه تقسیم کردند تا چهار دوز رتاتروتاید نگهدارنده شامل 0.5، 4، 8 و 12 میلی گرم را دریافت کنند.

برخی از شرکت کنندگان در گروه دوم(4 میلی گرمی) درمان را با دوز 2 میلی گرم آغاز کردند که بعداً به 4 میلی گرم افزایش یافت. به همین ترتیب، برخی از شرکت‌کنندگان که در گروه 8 میلی‌گرمی قرار گرفته بودند، تحت افزایش آهسته (از 2 به 4 تا 8 میلی‌گرم) یا سریع (از 4 تا 8 میلی‌گرم) قرار گرفتند.

برای افزایش دوز، محققان دوز retatrutide را هر چهار هفته یک بار افزایش دادند تا اینکه دوز نگهدارنده ی مربوطه را به دست آورند.

غربالگری مطالعه سه هفته، و درمان و پیگیری ایمنی درمان به ترتیب 36 و 4 هفته به طول انجامید. علاوه بر این، محققان به همه شرکت‌کنندگان آموزش دادند تا از سرنگ‌ها و قلم‌های تک دوز استفاده کنند تا تزریق داروهای مورد مطالعه را در محل به‌ صورت تصادفی تسهیل کنند.

علاوه بر این، آنها تکنیک‌های تزریق شرکت ‌کنندگان را در هفته‌های یک، دو، چهار، هشت و دوازدهم مرور کردند و در صورت نیاز، تمرینات را برای آنها تکرار کردند. این تیم انطباق با مطالعه درمان دارویی را از طریق یادداشت های روزانه شرکت کنندگان در بازدیدهای مطالعاتی ارزیابی کردند.

نقطه پایانی اولیه و ثانویه تغییرات در سطح HbA1c از پایه به هفته 24 و 36 هفته بود. آنها همچنین درصد شرکت‌کنندگانی را که به HbA1c کمتر از 7 درصد (53 میلی‌مول در مول)، تغییر در قند خون ناشتا، فشار خون(BP)، اندازه‌گیری‌های چربی و وزن بدن در این مدت رسیدند، ارزیابی کردند.

علاوه بر این، شرکت کنندگان خود نقاط پایانی اثربخشی اکتشافی از پیش تعیین شده، مانند تغییرات سطح قندخون را در این مدت پایش کردند.

در نهایت، تیم نقاط پایانی ایمنی و تحمل را تعیین کرد، به عنوان مثال، عوارض جانبی مرتبط با دارو، عناصر حیاتی، پارامترهای آزمایشگاهی، و نوار قلب.

نتایج

پانصد و سی و چهارشرکت کننده در غربالگری وجود داشت. با این حال، تنها 222 شرکت‌ کننده با میانگین سنی 56.2 سال درمان را تکمیل کردند که از این تعداد 156 نفر زن بودند. میانگین طول مدت دیابت در شرکت کنندگان 8.1 سال بود و میانگین HbA1c، شاخص توده بدنی(BMI) و وزن بدن آنها به ترتیب 8.3٪، 35 کیلوگرم بر متر مربع و 98.2 کیلوگرم بود.

شش گروه رتاتروتایدوجود داشت که 47، 23، 24، 26، 24، و 46 نفر به ترتیب دوزهای 0.5 میلی گرم، 4 میلی گرم، 8 میلی گرم دوزهای آهسته و سریع و 12 میلی گرم (دوز تشدید شده) را دریافت کردند.

برای مقایسه، دو گروه مطالعه دیگر با 45 و 46 نفر تشکیل شد که هر هفته یک تزریق دارونما و 1.5 میلی گرم دولاگلوتاید دریافت می کردند. تجزیه و تحلیل ایمنی و اثربخشی به ترتیب بر روی 281 و 275 شرکت‌ کننده انجام شد. این تیم شش نفر را حذف کرد، یعنی یک نفر از هر گروه رتاتروتاید.

در این کارآزمایی، افراد در گروه تشدید( 12 میلی‌گرم رتاتروتاید)، در هفته 36، کاهش HbA1c را تا 2.16 درصد نشان دادند، یعنی 23.59 میلی مول بر مول.این اثر برای دوز 4 میلی گرم یا بالاتر، افزایش یافت، که نشان می دهد حداکثر اثر به زمان بیشتری نیاز دارد. علاوه بر این، اثر وابسته به دوزبین گروه های 8 میلی گرم و 12 میلی گرم متفاوت نبود.

کاهش وزن بدن یکی از اجزای مهم درمان دیابت نوع 2 است. به طور دلگرم کننده، در گروه رتاتروتاید 12 میلی گرمی، افراد تا 17 درصد کاهش وزن بدن را در هفته 36 نشان دادند، میزان کاهشی که تا به امروز در هیچ کارآزمایی فاز دو و سه دیگری که آگونیست های گیرنده GIP و GLP-1 را بر روی افراد مبتلا دیابت نوع 2 آزمایش کرده بودند، ثبت نشده است.

در مطالعات دیگر با طرح‌های مطالعاتی متفاوت و تفاوت‌های سطح موضوع، محققان کاهش وزنی تا 5% را با سایر داروها ثبت کرده‌اند، به عنوان مثال، 7.2% با 2 میلی‌گرم سماگلوتاید پس از دوره‌های درمانی تا 68 هفته.

با این حال، تا 63٪ از شرکت کنندگان تحت درمان با رتاتروتاید، 15٪ از وزن بدن را در مدت زمان کمتری از دست دادند، که می تواند منجر به بهبودی دیابت نوع 2 شود. شاید، رتاتروتاید به افراد کمک کرده است تا با افزایش مصرف انرژی و اکسیداسیون اسیدهای چرب، به کاهش وزن بالقوه بیشتری دست یابند.

علاوه بر این، رتاتروتاید وابسته به دوز باعث کاهش فشار خونسیستولیک و دیاستولیک و بهبود معیارهای چربی شد. به عنوان مثال، آنها غلظت کلسترول غیر HDL و تری گلیسیرید را تا 35٪ کاهش دادند. به دلیل فعالیت گلوکاگون، رتاتروتاید اکسیداسیون اسیدهای چرب کبدی را افزایش و لیپوژنز کبدی را کاهش داد.

همچنین با فعال کردن گیرنده GIP، باعث افزایش لیپولیز در بافت چربی شد. به این ترتیب چربی کبد را کاهش داد و پروفایل لیپیدی را بهبود بخشید.

علاوه بر این، باعث کاهش وابسته به دوز در غلظت اسیدهای آمینه گلوکونئوژنیک (AAs)، به عنوان مثال، آلانین و آرژنین، و کاهش کمتری در غلظت فنیل آلانین و هیستیدین، دو اسید آمینه یضروری شد.

نتیجه گیری

نتایج این مطالعه، مشاهدات حاصل از مطالعه 12 هفته‌ای فاز اول را تأیید کرد. در فاز دوم RCT فعلی، رتاتروتاید کنترل قند خون قابل توجه و کنترل گلایسمیک مرتبط بالینی را در یک دوره درمان 36 هفته ای نشان داد.

علاوه بر این، پروفایل لیپیدی را بهبود بخشید و فشار خون را کاهش داد، یعنی نتایج بسیار بهبود یافته ی قلبی متابولیکی، و حتی مشخصات ایمنی آن با سایر کلاس‌های آگونیست گیرنده‌های GLP-1، GIP و گلوکاگون قابل مقایسه بود، با گزارش‌هایی از عوارض جانبی گذرا دستگاه گوارش که خفیف یا متوسط بودند. این عوارض بیشتر در گروه‌های دوز اولیه 4 میلی‌گرم به جای گروه‌های دوز اولیه 2 میلی‌گرم رخ دادند. در مجموع، یافته‌های این مطالعه نیاز به آزمایش‌های فاز سومرا برای آزمایش بیشتر اثربخشی و ایمنی رتاتروتاید در افراد چاق با یا بدون دیابت نوع 2 برجسته کرد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20230629/The-Lancet-study-unveils-exciting-findings-on-retatrutide-as-a-novel-treatment-for-type-2-diabetes.aspx